大麻素有效成分抗炎作用机制
时间:2023-06-27 来源：汉麻CBD微信公众号 作者：中国·汉麻谷
在感染及非感染性疾病中细胞因子发挥核心作用。促炎因子为炎症诱导损伤细胞释放的细胞因子，诱导机体免疫应答，同时释放大量抗炎因子，激活局部及全身炎症反应，发挥遏制炎性病灶作用。而当促炎因子过多时，可诱导正常细胞损伤，造成组织及器官损伤。Gertsch等证实CBD可激动CB2R，剂量依赖性地抑制角叉菜胶刺激皮肤角质层细胞引起的过敏性皮炎体外模型MCP-2、IL-6、IL-8、TNF-α的释放，抑制皮肤炎症反应。在慢性阻塞性肺疾病的动物模型中，CBD可有效抑制中性粒细胞的升高及浸润，以及支气管肺泡灌洗液上清液中促炎细胞因子（TNF-α、IL-6）和趋化因子（MCP-1、MIP-2）的产生阻止炎症的进展。有学者发现大麻苜蓿蛋白水解物降低了促炎介质，上调抗炎介质（IL-10和IL-4），调节脂多糖（LPS）活化的原代人单核细胞的炎症，提示对人类有抗炎作用。THC、黄酮类化合物对炎性因子的释放也具有显著抑制作用。释放在炎症与免疫反应中，NO是促进血管舒张和促炎反应过程中重要的炎症介质之一。一氧化氮合酶（iNOS）是一种参与免疫防御机制的自由基，可上调NO的产生。多项实验表明THC、CBD通过抑制iNOS下调巨噬细胞分泌NO，调节各种炎症刺激的反应。Ruth等证实从大麻萜菇类化合物提取的BCP、月桂烯和柠檬烯等均可抑制IL-1诱导的NO产生，拮抗体外和体内急性炎症发生及伤害感受活性。CBG是THC、CBD和CBC的前体植物大麻素，可通过抑制外周脂氧合酶减少巨噬细胞中的NO，减少活性氧（ROS）产生，同时抗菌谱广，对多重耐药菌有效，对革兰氏阳性菌抗菌活性与万古霉素相当，并不易耐药，在炎性肠病的治疗中具有优异的临床应用前景。为花生四烯酸环衍生物，广泛分布于机体内，在机体免疫调节中发挥抗炎及促炎双重调节作用。当机体受到外界环境刺激，过量的COX1/2促进PEG转化为PEG2，促进局部血管扩张，增加毛细血管通透性，调节细胞募集，为炎症诱发的主要介质。大麻素与内源性大麻素在结构上与花生四烯酸相似，并被认为会干扰炎症过程。有学者证实从大麻中分离的THC、四氢大麻酚酸（D9-THC-A）、CBD、CBDA、CBG、CBGA和黄酮类化合物均可抑制COX1/2表达，抑制前列腺素产生，调节结肠炎症的发展。大麻萜菇月桂烯也以剂量依赖性抑制前列腺素E2来协同CBD的外周抗伤害感受和抗炎作用。氧化应激是ROS调控失衡导致的，ROS是一组具有强氧化性的不稳定氧自由基和分子，并且与炎症性疾病有关。ROS通过氧化氨基酸残基，如半胱氨酸和赖氨酸、氧化脂质和核酸来调节细胞内的信号，在生理条件下保持平衡，是炎症过程的关键调节因素。大麻素中酚类的酚羟基作为供氢体，与ROS的反应可以终止链式反应中不受控制的新自由基的连续产生，从而清除自由基。Dawidowicz等证实CBG、CBD、Δ9-THC、CBN、CBGA、CBDA以及Δ9-THCA均可调节超氧化物歧化酶（SOD）的表达，清除自由基、减少金属离子，抑制ROS产生，参加炎症反应。CBD亦可通过激活AMPK-Nrf2通路，逆转紫杉醇抑制SOD、HO-1等抗氧化因子表达机制，抑制周围神经病变炎性因子表达。Suryavanshi等证实THC通过抑制ROS产生，调节NLRP3炎症体释放，减轻了内毒素诱导的人巨噬细胞和原代HBEC中的细胞因子风暴，发挥了抗炎作用。2.2抑制MAPK（JNK、P38和ERK）磷酸化炎症的发生发展作用机制复杂，涉及多条炎症信号通路，其中炎症因子、应激等多种因素可激活MAPK（JNK、P38和ERK）信号通路，诱导免疫细胞的聚集、活化，进一步上调促炎因子的表达，导致细胞因子激活级联反应，加重炎症，被认为是与炎症反应相关的极其重要的通路37]。Shebaby等在体内和体外研究中表明植物大麻苜蓿提取物通过调控细胞外信号调控激酶（ERK）、c-JunNH2末端激酶（JNK）和P38MAPK的磷酸化，下调COX-2和iNOS蛋白表达，阻断炎症发生。有学者从植物大麻素中提取4种大麻萜菇类化合物BCP、月桂烯、柠檬烯、α-蒎烯，发现其减弱了单核细胞ERK1/2和JNK1/2磷酸化，抑制MAPK通路发挥抗炎效应。一项动物体内实验证实，大麻黄酮类提取物Apigenin可以抑制炎症因子释放，并表明MAPK-NF-κB-TNF-α和TGF-β1-MAPK途径是主要靶点。信号传导及转录激活蛋白STAT为一种可与核DNA结合的蛋白质家族，可对细胞外的各种炎症因子及生长信号做出应答，是除了第二信使外最重要的信号途径。磷酸化的JAK激活STAT家族，使其发生同源或异源二聚体，进入细胞核内与靶基因结合，参与细胞的凋亡、增殖、炎症等过程。Kozela等证实CBD剂量依赖性地抑制IFN-JAK-STAT1/STAT3的磷酸化，下调炎症趋化因子（如CCL2，ICAM1和CXCL10）的产生，增强抗炎因子IL-10等表达，调节小鼠小胶质细胞及星形胶质细胞炎症反应。THC作为最早从植物大麻素中分离的精神活性化合物，靶向抑制STAT3的磷酸化控制炎症发展同样被证实。为进一步证实不同成分含量的大麻素提取物对炎症调节作用，有学者通过体外筛选植物大麻素提取物，证实大麻素可差异性抑制NF-κB和STAT3的转录激活，调节巨噬细胞炎症因子释放，参与炎症反应，并表明提取物脱羧后抗炎效果更佳。2.4调控核因子κB（NF-κB）活化及IκB、P65磷酸化NF-κBp65/p50在细胞质中以与抑制蛋白（IκB）结合的复合物形式存在。刺激IκB-α的磷酸化可促进活性p65NF-κB释放，随后p65NF-κB被转移到细胞核以诱导各种炎症（包括IL-1和IL-6）和凋亡基因表达发挥炎症途径调控功能。有学者发现植物大麻衍生物通过调控TLR4/NF-κB信号途径，下调炎症因子释放，在中枢神经系统免疫应答的启动中发挥重要作用。THC作为大麻素衍生物内主要成分被证实与CBD协同调节NF-κB途径，抑制炎症介质的释放，拮抗皮炎的发生及发展。同时大麻萜菇类化合物内多种活性成分被证实通过抑制NF-κB信号通路，抑制炎性因子释放。综上所述，植物大麻素含THC、CBD、萜菇类、黄酮类等多种抗炎成分，可通过抑制炎症介质释放、抗氧化应激、调节内源性大麻素系统、抑菌、调节NF-κB、JAK/STAT、MAPK等多条信号通路抑制炎症的发生及发展，拥有多靶点、多调控途径，抑制炎症发生及发展。同时大麻素中的多种有效成分在体内具有协同药理活性，极大的加强单药的抗炎疗效。大麻素凭借其自身多种药用价值逐步跻身临床医疗。但是其中枢神经毒副作用使其应用受到限制，目前干重含量低于0.3%的THC农业大麻问世，其中枢神经致幻、成瘾性极低，较易种植取，并且在肿瘤、炎症、神经系统疾病的治疗中具有良好的应用前景，故以大麻素为基础的临床治疗方案未来可能成为一个主流医学。
