2022年1月，芝加哥大学等单位的相关研究人员在《Science Advances》（IF: 14.1）上发表了题为“Cannabidiol inhibits SARS-CoV-2 replication through induction of the host ER stress and innate immune responses”的研究论文，阐述了大麻二酚可作为早期 SARS-CoV-2 感染的潜在预防剂及相关机制。

亮点概述：

大麻二酚 (CBD) 在细胞和小鼠中抑制 SARS-CoV-2 的感染

CBD 在病毒进入可抑制病毒基因表达并逆转SARS-CoV-2 对宿主基因转录的许多影响

CBD 部分通过上调宿主 IRE1αRNase 内质网(ER) 应激反应和干扰素信号通路来抑制 SARS-CoV-2 复制

患者服用CBD药物与 SARS-CoV-2 阳性检测呈显著负相关

研究背景

严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 是 2019 年 新型冠状病毒肺炎 (COVID-19) 的罪魁祸首，这种流行病持续在全球范围内引起广泛的发病率和死亡率。尽管最近有疫苗可用，但 SARS-CoV-2 仍在迅速传播，这凸显了对替代疗法的需求，特别是对于获得疫苗机会有限的人群。迄今为止，几乎没有发现能够阻止 SARS-CoV-2 复制和病毒产生的疗法。

宿主压力和抗病毒炎症反应的一个潜在调节剂是大麻二酚 (CBD)，它是大麻素类天然产物的成员，由大麻产生。大麻是指大麻植物或其衍生材料，其含有 0.3% 或更少的精神药物四氢大麻酚 (THC)，并且通常具有相对较高的 CBD 含量。THC 通过与大麻素受体结合发挥作用，而 CBD 增强了这种相互作用。尽管对含 CBD 的产品进行了大量研究和许多未经证实的声明，但 CBD 本身的生物作用尚不清楚。

研究人员首先测试了CBD 对 SARS-CoV-2 复制的影响，在感染 SARS-CoV 之前，研究人员用 0-10 μM CBD 预处理表达外源人 ACE-2 受体 (A549-ACE2) 的 A549 人肺癌细胞 2 小时，48 小时后，监测细胞中病毒刺突蛋白 (S) 和病毒滴度的表达。结果发现，CBD 在无毒条件下可有效抑制病毒复制（包括三种SARS-CoV-2 变体），定量 NMR (qNMR) 验证了所使用的的CBD 纯度为 97% 以上，同类大麻素的含量不高于 1.0%。此外，CBD 代谢物 7-OH-CBD 具有抗病毒活性，而CBD 以外的大麻素（包括THC）对 SARS-CoV-2 感染的抑制作用有限或没有抑制作用。

研究人员进一步探究发现，CBD对病毒进入几乎不产生影响，在病毒进入细胞后的早期，CBD在抑制宿主细胞中 SARS-CoV-2 刺突蛋白表达方面非常有效。CBD 在病毒进入后可抑制病毒基因表达并逆转 SARS-CoV-2 对宿主基因转录的许多影响，防止病毒蛋白翻译和相关的细胞变化。具体机制而言，CBD 诱导 内质网（ER）应激反应和 IRE1α活性抑制 SARS-CoV-2 复制，此外，CBD还促进宿主细胞干扰素反应并抑制细胞因子的病毒诱导。

由于包括阳离子两亲性药物在内的几种药物可以阻断 SARS-CoV-2 在培养细胞中的复制，但不能在体内复制。研究人员随后在雌性 K18-hACE2 小鼠体内进行了验证，发现CBD 治疗显著抑制 SARS-CoV-2 在小鼠中的复制，这确立了 CBD 作为 SARS-CoV-2 在感染早期阶段的抗病毒药物的临床前疗效。

鉴于大量个体服用高纯度 CBD 制剂，研究人员最后检查了 CBD 处方或使用的药物记录是否与 SARS-CoV-2 感染的迹象相关。结果发现，在来自国家 COVID 队列协作组织的人类患者匹配组中，CBD（每份病历 100 mg/ml 口服溶液）与 SARS-CoV-2 阳性检测呈显著负相关。

综上所述，该研究结果表明，CBD及其代谢产物7-OH-CBD可在感染早期甚至晚期阻断SARS-CoV-2感染。该机制似乎部分是通过激活 IRE1αRNase 和干扰素途径介导的。该研究为临床试验中CBD作为抗SARS-CoV-2治疗剂的评估提供了临床前支持。