北京时间1月15日凌晨，李晓明教授团队在Nature Medicine杂志上发表了题为《Cannabinoid CB1 receptors in the amygdalar cholecystokinin glutamatergic afferents to nucleus accumbens modulate depressive-like behavior》的研究论文，发现了一条参与抑郁症发病的新神经环路并揭示了大麻治疗抑郁症的新机制，为认识抑郁症的神经环路提供了崭新的认识，并发现了潜在的治疗靶点。

抑郁症：死神来临的前兆

抑郁症又称抑郁障碍，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，是心境障碍的主要类型。

根据官方媒体数据显示，中国的抑郁症患者数量已经达到9000万之多，每年大约有100万人因为抑郁症自杀，而全球的抑郁症患者已超过7亿。

自杀已经成为中国15岁到34岁的青壮年人群的首位死因，而在这些自杀的人群中，患抑郁症的占了60%～70%。

但临床上对于抑郁症的诊断主要通过患者自述，并且，临床针对抑郁症的治疗药物主要是通过提高脑内化学递质的水平来达到抗抑郁的效果，起效很慢，而且只在20~30%左右的病人中起效。因此，研究抑郁症的发病机制对于其诊断和治疗具有重要意义。

李晓明团队成员从左到右为：郑迪，李春悦，李晓明教授，沈晨杰，付佳毓，余小丹

杏仁核

在研究许多案例之后，李晓明教授团队最终发现了参与抑郁症发病的一条新的神经环路-杏仁核的胆囊收缩素阳性神经元投射到伏隔核的抑制性神经元。

在研究过程中，李晓明教授团队发现大脑“恐惧中心”杏仁核存在两条感知“愉悦”和“厌恶”的神经环路。杏仁核位于掌管情绪的边缘系统中，在大脑深处，因形状酷似杏仁而得名。

杏仁核在爬行动物、人类的大脑都存在，传统研究表明，杏仁核主要掌管我们的恐惧记忆。但是近些年来研究认为，杏仁核可能参与情绪的编码。在利用原位杂交等技术分析了杏仁核的基因图谱后，他们意外地发现一种名为胆囊收缩素的肽类在杏仁核高表达。

为了研究这类胆囊收缩素阳性神经元在情绪编码中的作用，他们采用一种名为“实时位置条件偏好”的行为范式，给予小鼠光遗传刺激（即用光控制神经元活动），激活小鼠脑内杏仁核的胆囊收缩素肽类神经元，结果显示杏仁核胆囊收缩素阳性和阴性神经元编码了“厌恶”和“愉悦”两种截然相反的情绪体验。

而临床抑郁症患者尸体解剖和影像学等证据都表明“杏仁核”的体积在抑郁症患者中增大，并且当抑郁症患者面对负性情绪刺激时，他们的杏仁核也被显著被激活，可见杏仁核相关的“厌恶”神经环路突触活动异常就会导抑郁症状。

双向调节抑郁行为

为了研究杏仁核这两条编码“愉悦”和“厌恶”神经环路在抑郁症中的作用，研究团队用了一种名为“社会应激挫败”的抑郁模型。他们将实验小鼠放入攻击性强的CD1品系小鼠的笼子里，一旦实验小鼠进入，CD1小鼠会立即追打和攻击实验小鼠，这个攻击过程持续10分钟，连续10天。在第11天，这些实验小鼠都被放入一个笼子里，一部分小鼠表现出逃避，不愿意和CD1小鼠进行交流，相反，另外一群小鼠仍然愿意与CD1小鼠进行交流，而这一点与身处社会巨大压力的人情况类似。

为了继续研究这些“悲观型小鼠”，他们利用离体脑片电生理记录等技术发现，杏仁核相关“厌恶”神经环路的活动在悲观型小鼠中异常活跃，如果人为地光遗传学抑制杏仁核“厌恶”环路的神经元活动，可以逆转悲观型小鼠的抑郁样症状，表现为悲观型小鼠主动接近CD1小鼠与它交流。

相反，如果在正常小鼠中持续激活脑内杏仁核的“厌恶”环路，这些正常小鼠慢慢地表现出行为绝望和快感缺失的抑郁样表型。这就说明脑内杏仁核胆囊收缩素相关的厌恶环路可以双向调节抑郁行为。

就是这种双向调节抑郁的行为为以后治疗抑郁症提供了一个新的治疗策略。

治疗抑郁新方法

为了进一步研究悲观小鼠杏仁核相关“厌恶”环路活动增强的具体分子机制，他们利用原位杂交技术发现，大麻素受体大量表达在杏仁核胆囊收缩素肽类神经元阳性的“厌恶”神经环路中。而心里受到打击的“悲观型小鼠”杏仁核“厌恶”环路中的大麻素受体表达下降，才导致了突触活动增强和厌恶情绪过度表达。结果证明大麻素受体对于杏仁核“厌恶”情绪的表达至关重要，一旦其表达或功能下降，都会导致杏仁核厌恶情绪的过度表达。

如果人为给予外源性大麻素，能否起到抗抑郁效果呢？

于是他们利用套管注射等方法，在抑郁小鼠脑内注射了人工合成的大麻，发现可以有效地逆转小鼠的抑郁样症状。

博士小课堂

大麻素受体：人的中枢神经系统中表达量最高的G蛋白偶联受体之一。大麻素受体主要位于突触前膜，脑内的大麻素受体不仅可以被令人上瘾的大麻主要成分植物性大麻素THC所激活，也可以被存在于神经系统突触后膜产生的内源性大麻素N-花生四烯酸氨基乙醇和2-花生四烯酸甘油所激活。当神经环路上的突触活动过强时，突触后的神经元会产生内源性大麻素“逆行”到突触前激动大麻素受体，被激活的大麻素受体可以抑制突触前递质的释放，从而起到反馈性的调节。揭示了大麻抗抑郁的分子和环路机制，推进了人们关于抑郁症发病机理的认识，而且为抑郁症的临床诊断和治疗提供了新的分子靶点。

医用大麻：抗抑郁治疗的新曙光

早在千年之前传统医学的经典文献《皇帝内经》中就记载了古人医用大麻的案例。大麻其实是一种非常有效的止痛剂，同时对恶心、呕吐也有较好的疗效。其医用史可追溯到 5000 年以前，可以用于疼痛、呕吐、癫痫等。

而且国外应用医用大麻治疗各种疑难杂症的案例有很多，许多患者也因大麻被治愈，这一次李晓明教授的研究结果其实就间接表明了医用大麻未来可用于人类抑郁症的治疗，同时李晓明教授也表示，他们正在开展相关的临床研究，希望这一天不会太晚到来！