中药材作为中医药事业传承和发展的重要物质基础,是关系国计民生的战略性资源。中药材的有效利用和创新发展汇集了中药的临床价值、科技价值、生态价值、经济价值和社会价值,对于中药产业的科学发展、大健康产业的引领支撑、医药产业的调整升级、临床用药的安全可靠、生态环境的改善保护,具有十分重要的意义。
中药材全产业链创新研究以中药农业为基础,中药工业为主体、中药商业为纽带,包含了中药材种植(养殖)、产地初加工,饮片(含配方颗粒)炮制加工,中成药及健康产品研发生产、仓储流通、销售使用等,涵盖了中药材源头生产到终端产品流通的各个环节,其中,质量控制贯穿中药材从“地头”到“床头”的全过程全周期,通过中药材种植、加工、流通及其经营主体的无缝对接,实现中药材一二三产业深度融合,以产业链带动创新链,形成种好药、创好药、制好药、用好药的渐进循环模式。中药现代化20年的历程,涌现出一批应用广泛、综合带动性强、市场价值大、产业链相对完备的中药材,如:人参、三七、阿胶、肉苁蓉等,彰显了强大的经济拉动作用,这类品种被行业内统称为中药材大品种,其已成为中药产业提质增效升级的重要突破口。中药材大品种全产业链的创新研究模式必将有效提升中医药对经济发展的贡献度、对脱贫攻坚的精准度、对绿色发展的带动度,为经济社会发展增添新动力。
下面以大麻为例,介绍一下其全产业链的创新研究模式与产业化应用。
大麻(Cannabis sativa L.)是一种古老的栽培植物,又称汉麻、火麻,大麻科(Cannabinaceae)大麻属(Cannabis)一年生草本植物,大麻分为工业用途、药用用途和和娱乐用途,现在在中国应用的大麻为THC低于3‰的大麻植物。
大麻明确记载于《本草纲目》谷部·大麻中记载大麻释名:火麻 、黄麻、汉麻。雄者牡麻,雌者名苴麻、苎麻。花名麻勃(麻勃即大麻的花)。气味麻勃:辛、温、无毒。麻:辛、平、有毒。大麻叶:辛、有毒。
麻勃主治(大麻的花):
记忆力衰退。用初秋收取的麻勃一升、有参二两,共研为末,蒸透。每临星时服一小撮。
瘰疬初起。用初秋收取的麻花、中夏收取的艾叶各等分,作炷灸患处百壮。
刀伤病麻木。用麻勃一两、蒲黄二两,共研为末。每服一小匙,酒送下。白天服三次,夜间服一次。
风病麻木。用麻花四两、草乌一两(炒存性),共研为末,加炼蜜调成膏。每服三分,开水送下。
麻(麻子连壳的总称,大麻的果实):
大便秘,小便数。用麻子仁二升,芍药半斤,厚朴一尺,大黄、枳实各一斤,杏仁一升,一起熬研,加炼蜜和成丸子,如梧子大。每服十丸浆水帝下。一天服三次。此方名“麻仁丸”。
月经不通(或两、三月,或半年一次)。用麻子仁二升、桃仁二两,研匀,熟酒一升中沁一夜,每天服药一升。
消渴(日饮数斗,小便赤涩)。用秋麻子仁一升,加水三升,煮开三四次。饮汁。
血痢不止。用麻子仁汁煮绿豆空心吃,极效。
刀伤瘀血腹中。用大麻仁三升、葱白十四枚,捣烂,加水九升煮成一升半,一次服完,血出即愈。不尽时可再次服药。水九升煮成一升半,一次服完,血出即愈。不尽时可再次服药。
发落不生。用麻仁汁煮粥常吃。
小儿头疮。用麻仁五升,研细,水绞取汁,蜜调搽疮上。
大麻油:熬黑敷头上,治发落不生。
大麻叶:
下蛔虫。用大麻叶捣汗服五合。
疟疾。用大麻叶,炒香,过一会,研为末,临发病前用茶或酒送服适量。
大麻的茎或茎皮:治破血,通小便,跌打损伤。
大麻根:带下崩中,热淋下血,跌打瘀血。
沤麻汁:消渴、瘀血。
人们对大麻功效的认识及应用基本上是基于中医临床的经验摸索与积累,直到20世纪30年代大麻被禁用,只保留了围绕火麻仁(大麻籽)的传统功效“大便秘,小便数”的临床应用,市场用量不大,具有一定的局限性。近年来,随全球对一些难治性疾病的重视,尤其是中国经过了中药现代化20年的发展,大麻的临床应用已由传统的大麻籽的应用扩展到麻勃和大麻叶的应用,主要体现在神经类疾病领域,大麻并在预防和治疗癌症疾病及老年疾病的康复保健等方面显示出独特的优势和巨大的发展潜力。大麻的社会需求量未来五年将大增。目前,中国黑龙江省大麻种植面积超过40万亩,但是还是以大麻的工业用途为主,云南省在医用大麻综合利用提取加工原料药方面率先突破,由于可以提取加工可萃取出大麻中有效药用成分高达114种,对多种疾病有良好的治疗效果,例如三七中成药制剂有400多种,含有三七的中成药制剂批文3000多个,使用三七作为产品原料的中药企业有1500余家,相关产品年销售收入达500亿元,虽然三七目前是我国近几年发展最快的中药材大品种,但是就目前国际科学界对大麻的了解大麻的化学组成十分复杂,主要由类脂物、黄酮类化合物、萜烯、碳氢化合物、非环形大苯酚、生物碱,柠檬大麻酚类物质、酸银和环形大麻酚等构成,其含量完全不能判定,在不同种,甚至同个植株的不同部分都不一样。大麻植物里已知化学物质至少有400多种,其中大麻酚类有60多种,能分离出的有20多种,其共同特征是含有一个多环结构。这些大麻酚(cannabinol)类,即大麻的有效化学成分被简称为大麻素,由于这些大麻素对于生物体的作用是从外界发动的,其源头是植物大麻,因此也被称为外源性大麻素(exocannabinoid)或植物源性大麻素。主要包括四氢大麻酚(tetrahydrocannabinol,THC,右图中化合物1)、大麻二酚(caimabidiol,CBD)、大麻酚(cannabinol,CBN)、大麻萜酚(caimabigerol,CBG)、大麻环萜酚(cannabichromene,CBC)及其丙基同系物 (THCV)、大麻萜酚酯(CBGM)。需要注意的是,生物体(如人体)可以在自身产生大麻素,这被称为内源性大麻素(endocannabinoid),人体已知的有5种,anandamide(AEA)、2-arachidonoylglycerol(2-AG)、noladinether、virodhamine和 N-arachidonoyldopamine(NADA),随着深入的研究未来大麻的药用价值将远超三七!
但是,随着人们对大麻药用价值认识的不断提升,制约其发展和应用的诸多问题也日益凸现:种质退化,种植技术不规范,产量及品质不稳定,传统功效的现代临床应用物质基础和作用机制不清楚,资源综合利用、产品开发深度和广度不足,产业化能力与水平难以满足日益增长的临床用药需求,产品的质量保障及工业化水平亟待提升,产业链脱节等。对于中药材全产业链而言,种好药需要有优质的种质资源和规范的种植、采收、加工技术与管理,生产出品质可靠的中药材;创好药需要有深入系统的基础研究,发现其新的药用价值,并经过多学科融合,研发出安全、有效的创新药物以满足未被满足的临床需求;制好药需要有好的原料,明确的活性成分,规范的生产工艺及严格的质量控制;用好药需要有药效物质与作用机制支撑下的准确临床定位及科学使用方法。
今天,汉麻集团开展了大麻的基础及应用开发研究,创新性地提出了大麻中药材全产业链研发与综合利用的原创思维,创建了基于系统生物学原理的集植物育种、栽培、化学物质发现、药效机制破解、工艺过程自动化控制的基础研究、应用基础研究及循证医学研究为一体的关键技术与方法,历经理论创新,技术突破及产业化应用,形成了以理论、策略、技术、路径为支撑的高品质中药材规范化、规模化种植与创新药物研发、临床定位、大规模产业化、市场化的创新模式,引领大麻中药材全产业链综合开发与利用。
1、大麻新品种选育及规范化种植技术体系建立
针对大麻种植无新品种、种质资源需求量大、群体小、性状多的问题,汉麻集团联合中国农科院麻类研究所建立了符合中药特点的大麻遗传特性及表型与活性成分含量相关联的大麻种质资源评价技术。在系统评价现有种质资源的基础上,历时多年,发掘了育种目标性状突出(大麻二酚)的优异种质,培育了新品种“汉麻一号”,大麻低毒标准及种植园艺标准设定,新品种在抗逆性、存苗率、单株重、酚类物质含量及单位面积产量均有显著提高。针对大麻药材质量不稳定的问题,创新性地开展了大麻种植环境、施肥、病虫害防控、农药使用等四大关键环节的系统研究,中国农科院麻类研究所与汉麻集团将建立了国内高品质的GAP基地,拟建立了《地理标志产品东川大麻》国家标准,正在申请符合日本JAS、美国NOP及欧盟BCS三大国际机认证,“汉麻一号”高大麻二酚、低残留、低重金属含量等优质药材为目标,为治疗癫痫“大麻多酚片”等产品的生产提供了大量的优质大麻药材原料。
2、大麻活性成分辨识及功效相关质控技术建立
集成色谱-光谱技术对大麻的化学成分进行了分离纯化和结构鉴定,发现了一系列新的化合物,通过活性追踪,确认了大麻各自的关键活性成分,为大麻的传统理论和临床应用提供了新的科学依据。通过对大麻的大麻二酚及全谱系油的活性研究,率先开展了以功效与活性导向下的大麻产品质量标准研究,创建了以活性为导向的质量标准控制技术,首次工业化提取了大麻二酚(CBD)、次二麻二酚(CBDV)、大麻酚(CBN)等,形成了活性成分导向下药材、中间体和成品制剂“三位一体”的质量控制标准。通过吸附层析技术、超滤膜过滤技术,结合梯度洗脱模式和三相纯化策略,成功开发了多单元组合的自动化、工业化大麻二酚生产新工艺,使得大麻花叶总酚类的产率分别提高了5%—8%,同时首次实现香叶基黄铜A工业化分离,收率达到80%。此工艺已经申请了国家发明专利,仅采用高度安全的乙醇作为溶剂,既提高了成品中大麻二酚等纯度,又去除了精神毒性成分四氢大麻酚,提高产品安全性,适合工业化生产。
3、大麻关键活性物质及靶点发现技术
通过构建网络药理学、分子生物学、药理学等多元化整合药理学技术,首次发现大麻用于治疗流感、肺动脉高压等心、脑、糖尿病等重要物质基础及关键靶点。
3-1首次发现大麻中大麻二酚可以治疗肺动脉高压
汉麻集团全资子公司汉义生物特聘科学家李向东教授团队,通过对以大麻二酚(CBD)为核心的工业大麻无毒活性成分的深入探索研究,以及对不同适应症的筛选,近日发现CBD对肺动脉高压具有显著疗效。肺动脉高压目前仍然是一种无法治愈且病死率较高的疾病,缺乏特效的治愈方法,患者接受治疗情况下的中位生存时间仅为2.7年,因此,寻找新的特异性治疗药物在国际范围内都尤为迫切,该重大发现填补了国际上该领域的空白,目前汉义生物已形成自主知识产权并布局了国际专利。李向东是中国农业大学生物学院教授,博导。主持和参加过国家重大专项、国家自然基金、“973”、“863”、北京市自然基金等多个项目,以通讯和第一作者发表SCI论文30余篇。李向东教授团队的《寨卡病毒引起小鼠睾丸损伤并导致雄性不育》,获得2017“中国科学家与Cell Press”细胞出版社2016中国年度论文。
3-2首次发现大麻中提取的大麻二酚对甲型流感具有显著疗效
研究表明,CBD对流感 ,尤其是甲型流感具有显著疗效,这是国际上首次发现CBD拥有治疗流感的药理作用,汉义生物已形成自主知识产权并布局了国际专利。
流行性感冒简称流感(Influenza),是由流感病毒引起的一种人、禽、畜共患的急性呼吸道传染病,它因传播速度快、发病率高和严重并发症而成为严重威胁人类健康的疾病。
4、大麻名族药物及未来大健康产品
近年来,在传统功效研究的基础上,利用已获得的植物化学、药效学、药理作用机制的成果,通过民间验方整理、临床用药经验梳理和大麻药性理论研究, ★ 权威出处:《中国民族药志要》 中国医药科技出版社 介绍大麻(桑科)《药典》。【阿昌药】密折岩及:治体弱津亏,便秘《德宏药录》。【德昂药】昂给当:功用同阿昌族《德宏药录》。【景颇药】Tachyit:功用同阿昌族《德宏药录》。【傈僳药】质:种子用于肠燥便秘,消渴,热淋,风痹,痢疾,月经不调,疥疮,癣癞《怒江药》。【哈尼药】籽:果实、种仁、根用于体弱,津亏,便秘《哈尼药》。【藏药】索玛那布:种子治“黄水”病,眼疾,体虚乏力,皮肤病,麻风病;雌花序、果序、枝叶用于癔病,神经病,胃痉挛,偏头痛,神经性头痛、失眠《藏本草》。索玛拉扎:种子治眼病《青藏药鉴》。【蒙药】奥鲁松-乌日,索玛然萨,曹如麻:果实用于体弱,津亏便秘,产后便秘,习惯性便秘,湿疹,风湿性关节炎《蒙药》。【朝药】麻花:雄花治产后诸病,生发,久服能健身,防衰老,延年益寿《朝药志》。大麻:雄花治风痹疼痛《图朝药》。【彝药】母:根治风湿痛《彝植药续》。【苗药】Reib gil 锐鸡,Zend vob gaf 真窝嘎,Xongx 雄,Mangx 忙:种仁治下肢溃烂,老年性便秘《苗医药》。Zangd vob gaf姜窝嘎:种仁主治下肢溃烂流白色脓液,不红不肿,老年性便秘《苗药集》。【侗药】Kuaik:种仁主治给括脉骂(便秘)《侗医学》。快 Kuaik:种仁治便秘。这些基础将开创大麻应用的崭新领域,形成了以大麻及其酚类为主要原料的系列中成药大品种群,未来十年有望超过1500余家以三七作为产品原料的中药企业,400多种以三七为原料的中成药制剂的市场化规模,继三七后再次创造世界植物药单品种剂型最多的可能,包括注射剂(水剂、冻干粉)、片剂、胶囊剂、滴丸剂、软胶囊剂、颗粒剂、丸剂等,形成大麻类产品巨大的市场规模做出了突出贡献,产生了巨大的直接与间接经济与社会效益。
利用构建的多元化整合药理学技术体系,阐明了大麻作为癌症及神经退行性疾病治疗药物应用的关键药效物质、作用机制,对大麻的临床应用给予了全新的阐释,让大麻成为我国癌症疾病防治应用中最为广泛的植物药积极努力探索,提升大麻的药用资源价值、科学价值、临床价值及中药材国际有机认证、中药国际注册能力,为引领中药材大品种发展及国际化提供了新的路径。
中药材大品种具有重要的临床价值、科技价值、生态价值、经济价值和社会价值。云南省省陆续出台了一系列政策、规划用于培育中药材大品种,然而,在规模化种植(养殖)的200多种常用大宗中药材中,真正实现全产业链无缝链接的,形成像“人参、三七”这样的中药材大品种、大品牌、大产业相对较少。因此,大麻产业要继续坚持创新驱动,科技引领,以大麻全产业链创新研究模式为蓝本,实施中药材大品种战略,通过基础研究、共性关键技术突破、产品创制及集成示范应用,培育大品种,塑造大品牌,实现一二三产业融合发展,提升中药材产业价值链,推动中药材产业发展,发挥中药材在大健康领域和精准扶贫战略中的主导作用。